【原】选择性还原(7)：含羰基基团的活性顺序及DIBAL-H选择性还原

羰基的还原反应是有机化学中最重要和最成熟的转化之一。包含羰基基团的还原活性顺序如下图所示，羰基碳的缺电子程度越高，越容易被还原。

酸酐中的羰基碳原子之间的共轭效应较强使其还原活性介于酯和羧酸之间(上图未标明)；醛被还原的活性要高于酮，这导致一些对酮不敏感的还原条件却可以还原醛；酰胺官能团最难还原，而且氮原子上烷基取代基越多越难被还原。当然，羰基碳的反应活性是由电子云密度、空间位阻、共轭效应、诱导效应以及反应条件等多种因素共同决定的，上述基团的还原活性还需要根据其所处位置更具体地分析。

酰胺还原能够形成多种不同的重要化合物。通过C-O键断裂可以获取胺、亚胺和烯胺，而通过C-N键的断裂则可以形成醛、醇和脱酰化胺。酰胺还原代表一系列复杂的还原反应，酰胺的低活性必然使反应条件更激烈，使底物中很多基团不耐受，所以应用上可能仅限于一些简单底物的合成。

DIBAL-H是一种常用的有机化学还原剂，全称为二异丁基氢化铝（Diisobutylaluminum hydride），是一个温和的温控还原剂，在适当的温度下，它能够选择性地将羰基化合物（如醛、酮、酯和酰胺）还原为相应的醇或胺。它的还原能力介于锂铝氢化物（LiAlH4）和硼氢化钠（NaBH4）之间。

上图中，虽然很多底物都可以用DIBAL-H还原，但实际上，真正比较常用的有价值的应用集中在以下几种，毕竟像还原羧酸或酰胺这种”大活”还是交给四氢铝锂合适，而像醛酮或环氧乙烷的还原更适合使用氢化或硼氢化钠(个人意见)。

知识点1：酯选择性还原为醛在-78℃下，DIBAL-H能够选择性地将羧酸酯还原为相应的醛。这种选择性来自于DIBAL-H对酯基的亲和力，它优先与酯基反应而不是与醛或酮基反应。溶剂使用活性较低的二氯甲烷、乙醚或甲苯。反应完毕后可以在-78℃下使用水或甲醇淬灭剩余的DIBAL-H。在此温度下，叔丁酯有良好的耐受性，可对不同酯实现选择性还原。对于位阻小好还原的酯基，有可能出现过度还原的情况，再氧化成醛即可。

知识点2：氰基选择性还原亚胺或醛DIBAL-H能够在低温条件下选择性地将腈还原为亚胺（或称为腈的氢化物）。腈首先被还原成亚胺，可以通过进一步的水解反应转化为醛。氰基还原为亚胺的反应温度视底物的反应性而定，位阻越大，所需温度越高，最高为室温。

反应完毕后，用碱性水溶液淬灭反应(2 MNaOH或NaHCO3水溶液)，避免酸的掺入，以防止亚胺进一步水解为醛。文献中有先用DIBAL-H将氰基还原为亚胺，再用硼氢化钠将亚胺还原为氨基的路线，即二步实现氰基到胺甲基的还原，未使用氢化催化的方法是由于底物中存在敏感的苄醚存在。

若想将氰基一步还原为醛，需要在亚胺生成后，加入酸性水溶液(饱和氯化铵或饱和酒石酸盐)并继续搅拌1h，监测亚胺完全水解成醛后，再后处理。

知识点3：α,β-不饱和羰基化合物的1,2-选择性DIBAL-H 自身对 α,β-不饱和羰基化合物的还原中表现出高度的 1,2-选择性，其中的羰基被还原生成相应的烯丙基醇产物。Reaxy搜索发现，α,β-不饱和羰基化合物的1,2-选择性还原反应应用中，有一半使用的是DIBAL-H还原，另外一小半则使用活性更强的LiAlH4，可见DIBAL-H在此方面的应用很常见且基础。另外对α,β-不饱和羰基化合物的烯烃还原参考前面的催化氢化方法。

知识点4：内酯还原为环状半缩醛-78℃下，DIBAL-H还可以将内酯稳定地还原为相应的环状半缩醛。这种还原通常在环状酯中进行，生成的半缩醛是一种有用的合成中间体。

知识点5:0℃将酰卤、酯、酰胺、氰基还原为醛(待确认)2022年的一篇文献(DOI:10.1002/slct.202202351)报道在0℃下，通过加入吗啉来实现酰卤、酯、酰胺、氰基化合物转化为醛的选择性还原。4.1 eq的吗啉在0℃下与4 eq的DIBAL-H搅拌0.5 h，再加入含上述官能团的底物，保持温度继续搅拌至反应完全，即可实现到醛的转化。这个条件再扩充底物的同时，还避免了超低温的反应条件。但在2013年的一篇文献中，在相似的反应条件下(区别在于DIBAL-H只加了1.2 eq)，还需要加其他强碱试剂(nBuLi或LDA)才能实现目标，这和此文献的条件存在冲突，可能的解释是DIBAL-H的当量提高到4 eq后，多余的和强碱起到了相同的作用。